¿Se mueven las proteínas? ¿Y qué importancia tiene?

Sabemos que el DNA contiene la información genética que permite sintentizar proteínas que son,  junto con los lípidos, los elementos químicos clave para el funcionamiento de las células, las unidades básicas de la vida.

Intentando  simplificar cómo de una secuencia nucleotídica en el DNA se obtiene una secuencia aminoacídica en un péptido, decimos que, en eucariotas,   cuando se expresa el DNA, éste da lugar a un RNA intermediario (que madura y sale del núcleo), que es traducido a una secuencia polipeptídica en el citoplasma, gracias a los ribosomas. En tres pasos, todo dicho: DNA–> RNA –> polipéptido. Este es el ya antiguo Dogma de la Biología Molecular.

Lo que actualmente conocemos es que el proceso es bastante más complejo y, en ocasiones, las proteínas (o los péptidos) necesitan sufrir modificaciones químicas para su activación, o tienen que ser transportadas a diferentes compartimentos de las células que en el que se han sintetizado, o requieren de la interacción  con otros péptidos de la célula para ser activos, entre otras cuestiones.

Un fantástico ejemplo de la complejidad de estos procesos es el trabajo realizado por un grupo de investigación dirigido por Jose Antonio Rodriguez, de la UPV/EHU, que ha sido publicado el día 6 de Junio del 2012 en la revista PLoS ONE. Josan e Iraia  (director y autora del trabajo, respectivamente) son compañeros de departamento, así que les he pedido que nos hagan un resumen del trabajo. Esto es lo que nos han preparado:

En el artículo se tratan tres aspectos, íntimamente relacionados entre sí, que son esenciales para el correcto funcionamiento de las proteínas: las modificaciones postraduccionales, la interacción con otras proteínas y la localización en la célula. Vamos por partes.

Una de las modificaciones postraduccionales más frecuentes de las proteínas consiste en añadirles una o varias unidades de un péptido de 75 aminoácidos llamado ubiquitina. La ubiquitinación actúa a modo de “marca”. Las proteínas marcadas con ubiquitina son, en algunos casos, seleccionadas para su degradación. En otros casos, cambia su localización o función. Hay enzimas encargadas de “pegar” moléculas de ubiquitina a las proteínas, y otras enzimas, llamadas deubiquitinasas, se encargan de “despegar” la ubiquitina, borrando así la marca. USP1, una de las proteínas protagonistas del artículo, es una deubiquitinasa que, controlando el nivel de ubiquitinación de otras proteínas, regula el modo en que la célula responde al daño en su DNA.

USP1, por sí sola, es una enzima muy poco activa. Sin embargo, se sabía por investigaciones publicadas hace unos años, que su capacidad catalítica se ve multiplicada cuando interacciona con la otra protagonista del artículo, la proteína UAF1. La inhibición del complejo USP1/UAF1, de acuerdo con un artículo publicado el año pasado por otros investigadores, puede resultar de utilidad en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, lo que hace aún más interesante el estudio de estas dos proteínas. No obstante, en el largo (e incierto) camino hacia el desarrollo de nuevas terapias basadas en la inhibición del complejo USP1/UAF1, hay aún muchas incógnitas por resolver sobre cómo funciona este complejo. En el artículo de García-Santisteban et al, se responde a dos de ellas.

La primera incógnita se refiere al lugar de la célula (el núcleo o el citoplasma) en el que tiene lugar la interacción entre USP1 y UAF1. De hecho, había estudios previos que demostraban que UAF1 era una proteína citoplásmica mientras que USP1 era nuclear. La entrada de una proteína al núcleo depende, en muchos casos, de ciertas “señales de localización nuclear” o “NLSs”. En el artículo se identifican las NLSs de USP1 y se muestra que, cambiando solo 6 de los 785 aminoácidos de USP1, la proteína pierde su capacidad de entrar al núcleo. También se muestra que, aunque UAF1 por sí sola no puede entrar en el núcleo, sí puede hacerlo una vez unida a USP1. Es decir, que el complejo USP1/UAF1 es nuclear gracias a las señales NLS de USP1.

La segunda incógnita se refiere al modo en que UAF1 y USP1 se unen entre sí, es decir, qué regiones de cada proteína entran en contacto. En el artículo se demuestra que un fragmento de 100 aminoácidos de la parte central de USP1 es el responsable de su interacción con UAF1. Si se elimina ese fragmento, USP1 pierde su capacidad de unirse a UAF1. Estos resultados podrían tener relevancia práctica para el desarrollo de terapias basadas en inhibir el complejo USP1/UAF1: conocer en detalle las regiones mediante las que interaccionan estas proteínas es un primer paso para diseñar fármacos capaces de interrumpir la interacción.

Ya que USP1 juega un importante papel en procesos relacionados con el cáncer, como el mantenimiento del estado indiferenciado de las células del osteosarcoma, y que la inhibición del complejo USP1/UAF1 convierte a las células cancerosas en sensibles a la quimioterapia, parece que conocer en detalle el “recorrido” celular de este complejo puede ser un paso más en la compleja búsqueda de dianas para la lucha contra el cáncer. Enhorabuena por ese avance!